Pleins feux sur le syndrome de CLOVES

Apr 29, 2024

Vous n'avez probablement jamais entendu parler du syndrome du CLOVE. Il s'agit d'un trouble de prolifération génétique très rare, si rare que moins de 200 cas ont été identifiés à ce jour dans le monde.

Les chercheurs pensent que des mutations du gène PIK3CA sont à l’origine de cette maladie, qui se manifeste sous la forme d’une prolifération graisseuse et d’anomalies vasculaires et articulaires. (Le nom du syndrome – CLOVES – est un acronyme qui signifie prolifération lipomateuse congénitale avec malformations vasculaires, naevus épidermiques et scoliose/anomalies squelettiques/rachidiennes.)

Les personnes atteintes de clous de girofle présentent de grandes masses de tissu adipeux, des malformations vasculaires complexes, des plaques de peau envahies par la végétation, des problèmes de colonne vertébrale, d'autres anomalies osseuses et articulaires et des muscles raides ou faibles. Ces symptômes peuvent être présents dès la naissance ou apparaître plus tard dans la petite enfance.

Il est intéressant de noter que ces anomalies de prolifération peuvent cesser pendant l’enfance ou se poursuivre jusqu’à l’âge adulte.

Aujourd’hui, c’est la journée de sensibilisation au syndrome de CLOUVES. Par conséquent, cet article couvrira l’histoire de la maladie, ses bases génétiques et moléculaires et les options de traitement actuelles.

La maladie a été décrite pour la première fois comme un syndrome distinct en 2007 par Julie C. Sapp et un groupe de chercheurs de l'Institut national de recherche sur le génome humain des National Institutes of Health. Ils ont d’abord inventé le nom de prolifération lipomateuse congénitale, de malformations vasculaires et de naevus épidermiques, ou CLOVE.

L'acronyme a été étendu en 2009 à CLOVES par Ahmad I. Alomari de l'hôpital pour enfants de Boston pour souligner l'association des anomalies squelettiques et vertébrales avec la maladie.

Cependant, un rapport de cas du médecin allemand Hermann Friedberg intitulé « Gigantisme du membre inférieur droit » publié en 1867 est probablement le premier récit écrit connu de ce syndrome.

CLOVES fait partie du spectre de prolifération lié à PIK3CA, ou PROS, qui englobe une gamme de troubles génétiques conduisant à la prolifération et à la défiguration de diverses parties du corps en raison de mutations du gène PIK3CA.

Ces troubles présentent des symptômes qui se chevauchent et des mutations communes du gène PIK3CA dans les cellules des zones du corps touchées.

De plus, en tant que troubles du spectre, tous ces troubles se manifestent par un large éventail de symptômes et de gravité, et tous les patients n'auront pas le même phénotype.

En effet, les mutations génétiques à l’origine du PROS sont des mutations de la mosaïque somatique qui se produisent sporadiquement et spontanément dans certaines cellules au cours du développement de l’embryon postzygotique dans l’utérus. Par conséquent, les mutations ne sont pas présentes dans toutes les cellules et seules certaines zones du corps sont envahies, allant des doigts isolés aux membres entiers, au tronc ou au cerveau.

Cette grande hétérogénéité des symptômes rend particulièrement difficile la création de diagnostics, de suivis et de classifications standard pour ces maladies.

En tant que maladie causée par des mutations somatiques de PIK3CA, le CLOVES n'est pas héréditaire. De plus, à l’heure actuelle, il n’existe aucun facteur de risque connu qui rendrait plus ou moins probable la survenue de ces mutations. En outre, la maladie touche les hommes et les femmes avec la même probabilité.

On pense que le syndrome de CLOVES résulte de mutations activatrices somatiques du gène PIK3CA sur le chromosome 3 (3q26.32.6) au début du développement embryonnaire.

Le gène PIK3CA humain code pour la protéine phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3-kinase, ou sous-unité alpha de PIK3, ou PIK3CA/p110α. Il s'agit d'un régulateur en amont de la voie de signalisation cellulaire PI3K/AKT/mTOR.

Cette voie de signalisation joue un rôle essentiel dans le contrôle du cycle cellulaire. Il favorise la croissance cellulaire et régule sa maturation, son angiogenèse, sa survie et son métabolisme. La voie consiste en une série de kinases régulées par phosphorylation et déphosphorylation par des kinases spécifiques, des phosphatases, des protéines d'échange GTP/GDP, des protéines adaptatrices et des protéines d'échafaudage.

En général, la transduction du signal dans la voie de signalisation cellulaire PI3K/AKT/mTOR commence par l'activation de récepteurs transmembranaires tels que les récepteurs protéiques tyrosine kinases, ou RTK, et les récepteurs couplés aux protéines G, ou GPCR. L'activation de RTK conduit à une activation de PI3K avec le domaine catalytique PIK3CA en attachant directement l'un des deux domaines SH2 de la sous-unité adaptatrice de PI3K (par exemple p85) aux résidus consensus phosphotyrosine de RTK activé. Le PIK3CA activé produit alors le deuxième messager phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate ou PtdIns(3,4,5)P3 à partir du PtdIns(4,5)P2.